mv&zISSN 2596-1306
Versão on-lineAPLICABILIDADE DA OZONIOTERAPIA NA ONCOLOGIA VETERINÁRIA: aspectos 
bioquímicos e imunológicos
Applicability of ozone therapy in Veterinary Oncology: biochemical and immunological aspects
Maria Fernanda Yamashita Barbosa da Costa*, Felipe Brasileiro, Natália Freitas de Souza2, Noeme Sousa Rocha
*Autor Correspondente: Maria Fernanda Yamashita Barbosa da Costa. Rua Leblon, 394, apto. 82, Guilhermina, Praia Grande, SP, Brasil. CEP: 11701-630. 
E-mail: mariafernanda.ybc@gmail.com 
Como citar: COSTA, M. F. Y. B. et al. Aplicabilidade da ozonioterapia na Oncologia Veterinária: aspectos bioquímicos e imunológicos. Revista de Educação Continuada em Medicina Veterinária e Zootecnia do CRMV-SP, São Paulo, v. 20, n. 1, 2022, e38237. DOI: https://doi.org/10.36440/recmvz.v20i1.38237.
Cite as: COSTA, M. F. Y. B. et al. Applicability of ozone therapy in Veterinary Oncology: biochemical and immunological aspects. Journal of Continuing Education in Veterinary Medicine and Animal Science of CRMV-SP, São Paulo, v. 20, n. 1, 2022, e38237. DOI: https://doi.org/10.36440/recmvz.v20i1.38237.
Resumo
A oncologia, em especial na Medicina Veterinária, ainda representa um importante desafio para a ciência exigindo o desenvolvimento de métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos que apresentem resultados rápidos e eficazes. A ozonioterapia é um procedimento pouco invasivo e praticamente isento de efeitos adversos desde que a sua correta forma de aplicação seja respeitada. A técnica vem sendo estudada há tempos e a sua capacidade imunomoduladora, cicatrizante, bactericida e analgésica já é reconhecida. Contudo, embora existam diversos estudos publicados em Medicina Humana e Veterinária, ainda não há protocolos específicos para o seu emprego em pacientes oncológicos. O presente trabalho discorre sobre as reações bioquímicas e imunológicas desencadeadas pelo ozônio, que podem afetar o paciente oncológico, seja diretamente pelo controle da proliferação das células neoplásicas ou indiretamente com o alívio de dor, fadiga e dos efeitos adversos de outros tratamentos.
Palavras-chave: Ozônio. Oncologia. Imunologia. Neoplasia.
Abstract
Oncology, especially in Veterinary Medicine, is a subject not solved and scientific methodology must be applied for the development of prophylactic, diagnostic and therapeutic methods that could provide quick and effective results. Ozone therapy is a minimally invasive procedure and practically free from adverse effects when the correct form of application is respected. The technique has been studied for some time and its immunomodulating, healing, bactericidal and analgesic capacity are already recognized. However, in human and veterinary medicine there are still no concrete indications for its use in cancer patients. This article analyzes biochemical and immunological reactions triggered by ozone that can affect the cancer patient, either directly inhibiting the proliferation of the neoplasm, or indirectly through relief of pain, fatigue and the adverse effects of other treatments.
Keywords: Ozone. Oncology. Immunology. Neoplasia. 
Introdução
Ozonioterapia
O ozônio (O3) é um gás formado por oxigênio atômico e molecular (O + O2), presente na estratosfera e troposfera (HÄNNINEN, 2019). A molécula foi utilizada, pela primeira vez, pelo Dr. George Stoker no tratamento de feridas de soldados, durante a Primeira Guerra Mundial (QUINTERO; SCHWARTZ, 2017). 
A ozonioterapia vem sendo estudada e aplicada para alívio de dores, infecções e neoplasias e foi regulamentada recentemente na Medicina Veterinária. Pode ser usada de forma isolada, bem como adjuvante ou complementar. O ozônio pode ser administrado no animal por diversas vias, porém a insuflação retal é a via mais comum. A aplicação endovenosa não é recomendada devido ao risco de embolia gasosa, embora o ozônio se difunda no sangue mais facilmente que o ar ambiente (BOCCI et al., 2009; CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA VETERINÁRIA, 2020; SMITH et al., 2017). 
Na Medicina Humana, a ozonioterapia é contraindicada em casos pontuais, como em pacientes com hipertireoidismo severo, com tendência a hemorragias, ou pacientes com favismo. Em animais, ainda não há contraindicação para o emprego da técnica em alguma espécie ou condição clínica específica, embora o seu uso seja contraindicado em animais com anemia, quadros hemorrágicos e em crises convulsivas ou cardíacas (QING; FENG, 2005).
O presente trabalho é uma revisão dos efeitos da ozonioterapia no paciente oncológico, analisando artigos que avaliaram a sua eficácia na redução da massa tumoral, incidência de metástases e redução dos efeitos adversos advindos de outros tipos de tratamentos.
Neoplasias
Bentubo et al. (2007), Fighera et al. (2008) e Trapp et al. (2010) afirmam que no Brasil as neoplasias estão entre as três principais causas de morte não natural dos cães. Na Dinamarca, Suécia e Reino Unido, as neoplasias representam, respectivamente, 14,5%, 18% e 27%, das causas de óbito em cães (PROSCHOWSKY; RUGBJERG; ERSBØLL, 2003; BONNETT et al., 2005; ADAMS et al., 2010). 
Os protocolos usualmente empregados para o tratamento oncológico incluem: quimioterapia, cirurgia e/ou radioterapia. Todavia, é frequente o insucesso de tais tratamentos devido à resistência dos tumores às drogas, comorbidades dos pacientes, além dos efeitos colaterais adversos em decorrência do uso dos quimioterápicos (KOCZYWAS; LECHOWSKI, 2017). 
Revisão sistemática
Foram selecionados artigos científicos, nacionais e internacionais, em diversas espécies, referidas nas bases de dados Pubmed, Cochrane Library, BVS, DOAJ e Research Gate, sem restrição quanto à metodologia do estudo. Os termos de busca utilizados foram: “ozone therapy”, “ozone cancer”, “ozone cancer NOT air pollution”, “ozone therapy AND cancer OR neoplasia”, “ozone therapy AND dog OR cat”. Os dados foram coletados entre janeiro de 2020 e maio de 2021.
Foram escolhidos 33 artigos, dos quais um deles contemplou três investigações, totalizando 35 registros, que contemplassem a aplicabilidade da ozonioterapia em processos relacionados com a patogenia das neoplasias. Dentre eles, 10 realizados in vitro e 25 in vivo, incluindo 11 com pacientes humanos, buscando realizar análise comparativa, seis com ratos, cinco com camundongos e três com coelhos. 
Estudos in vitro
O ozônio medicinal é produzido por um gerador que mistura 0,5 a 5% de ozônio ao oxigênio (WORLD FEDERATION OF OZONE THERAPY, 2015). Sistemicamente, o ozônio não é capaz de alcançar o foco neoplásico, mas a sua ação se dá de forma indireta, por meio de estimulação de cascatas bioquímicas e mediadores imunológicos que modulam as células para uma resposta adaptativa (CLAVO et al., 2019). 
Zänker e Kroczek (1990) observaram a interação negativa entre o ozônio e o quimioterápico fluorouracil, havendo reação de antagonismo entre ambas as substâncias quando aplicadas em determinada linhagem celular. Outros cinco trabalhos indicaram inibição do crescimento e proliferação das células neoplásicas, por vezes sem afetar as células saudáveis (KARLIC et al., 1987; LUONGO et al., 2020; SIMONETTI et al., 2017, 2018; SWEET et al., 1980). Além disso, houve potencialização do efeito de quimioterápicos (SIMONETTI et al., 2018; ZÄNKER; KROCZEK, 1990) ou da radiação (KARLIC et al., 1987), e redução da citotoxicidade da doxorrubicina em células saudáveis (SIMONETTI et al., 2019).
EROS e POLs
O ozônio é extremamente reativo ao reagir com o líquido intra e extracelular e se dissocia facilmente. Parte da molécula é neutralizada por antioxidantes e o restante reage com moléculas orgânicas formando espécies reativas de oxigênio (EROs) e produtos de oxidação lipídica (POLs) (BARONE, 2017). 
Constanzo et al. (2015, 2020) realizaram investigações in vitro com células HeLa, escolhidas por serem imortais, de forma a mimetizar células neoplásicas, constatando que a ozonioterapia (O3T) não alterou a proliferação e motilidade das células ou o número de células mortas/em apoptose. Essas observações sugerem que, com baixas concentrações de ozônio, a produção de EROs é mínima, transitória e insuficiente para induzir apoptose das células HeLa, sendo para isso necessários mais investigações voltadas para a determinação da concentração mais adequada para atingir as células neoplásicas sem lesionar o tecido sadio. 
Interleucinas e fatores de crescimento
Simonetti et al. (2017) referem que a inibição de determinadas interleucinas (IL) tem um papel importante nos efeitos antitumorais da O3T. Neste particular, destacam-se as interleucinas IL1, IL6, IL8, IL9, IL19 e IL17, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), fatores de crescimento tumoral beta (TGF-β) e endotelial vascular (VEGF), e metaloproteinases de matriz, associadas de alguma forma ao crescimento, sobrevivência e quimiorresistência de células neoplásicas (SIMONETTI et al., 2018).
Na fase inicial da tumorgênese, o TGF-β deveria atuar como inibidor da proliferação celular e indutor de apoptose (DATTO et al., 1995; ZHANG et al., 2006), porém, seja por mutação, depleção ou alteração gênica, o TGFβ tem efeito contrário, levando a proliferação, invasão e metástase celular. Essa ação contraditória nas neoplasias já foi reportada como sendo estimulada na ozonioterapia quando aplicada em feridas (ZHANG et al., 2014) e inibida em estudos in vitro em células de melanoma (SIMONETTI et al., 2018).
Nrf2 e 4-HNE
O ozônio, junto a ácidos graxos insaturados, determina a produção de duas importantes moléculas: o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o aldeído 4-hidroxinoneal (4-HNE). As duas substâncias ativam o fator nuclear 2 relacionado ao eritroide 2 (Nrf2) que, por sua vez, é um dos fatores de transcrição mais importantes para promover resposta celular antioxidante (SCIORCI et al., 2020). O ozônio promove separação do Nrf2 de seu inibidor (Keap1), permitindo a translocação nuclear e transcrição de elementos de resposta antioxidante (GALIÈ et al., 2018; SCASSELLATI et al., 2017). Os efeitos pró e antitumorais de substâncias estimuladas pela ozonioterapia podem ser visualizados em síntese na Figura 1. 
 Rachakonda et al. (2010), Tertil et al. (2015) e Xue et al. (2016) afirmam que o Nrf2 exerce ação antitumoral por meio da inibição da motilidade, redução da proliferação celular e da expressão de metaloproteinases de matriz. Contudo, Sanghvi et al. (2019), Shin et al. (2018) e Singh et al. (2016) associam o fator de transcrição à oncogênese e resistência à terapia antineoplásica 
O 4-HNE, aldeído precursor do Nrf2, em altas concentrações, é capaz de induzir estresse oxidativo, promover apoptose e necrose (CLAVO et al., 2019). Todavia, foi constatado que o 4-HNE promove modulações e reprogramações metabólicas na mitocôndria responsáveis pela iniciação e progressão de neoplasias (FAISAL et al., 2017; ZHONG; YIN, 2015).

Figura 1 – Efeitos pró e antitumorais de substâncias estimuladas pela ozonioterapia

Substâncias estimuladas pela ozonioterapia com potencial pró-tumoral (coluna da esquerda) ou antitumoral (coluna da direita), incluindo estresse oxidativo, oxigenação do leito tumoral, fator nuclear 2 relacionado ao eritroide 2 (Nrf2), aldeído 4-hidroxinoneal (4-HNE), vascularização da massa e liberação de linfócitos T CD3+

 Fonte: Costa et al. (2021).
NF-kB e citocinas
O fator nuclear kappa B (NF-kB) é uma molécula ativada quando há estresse oxidativo e transcreve citocinas pró-inflamatórias. O Nrf2 inibe o NF-kB, portanto, modula a resposta (AHMED et al., 2017) e inibe diretamente citocinas pró-inflamatórias, a exemplo da IL-6 e IL-1β (KOBAYASHI et al., 2016). 
Simonetti et al. (2019), em investigações in vitro, constataram a existência de correlação entre a citotoxicidade do quimioterápico doxorrubicina e a ativação do NF-kB e interleucinas, com um estado de inflamação subsequente em cardiomiócitos e fibroblastos. Todavia, quando as células foram incubadas com doxorrubicina e ozônio, houve redução significativa na expressão de NF-kB, interleucinas, fatores de crescimento e aumento de Nrf2, resultando em citoproteção dose-dependente, observada pelo potencial de matriz mitocondrial. 
Estresse oxidativo
O controle da geração de EROs pela mitocôndria e a peroxidação lipídica são possíveis alternativas para prevenção e tratamento do câncer (ZHONG; YIN, 2015). Em ambiente lipofílico, o ozônio reage com pontes duplas de carbono de determinados componentes, produzindo H2O2, que é uma ERO, e POLs (LUONGO et al., 2017; PRYOR; SQUADRITO; FRIEDMAN, 1995).
A estimulação baixa e gradual de EROs e POLs por meio da O3T é efetiva para reequilibrar o balanço oxidativo-antioxidante do organismo, ao passo que eles podem ser citotóxicos às células neoplásicas por não possuírem sistema antioxidante efetivo (BOCCI, 2002). Hawk, Mccallister e Schafer (2016) ressaltam que a suplementação com antioxidantes pode levar à maior probabilidade de progressão e metástase tumoral, reafirmando o papel do estresse oxidativo no controle do crescimento neoplásico.
Trabalhos in vivo
Dentre os vinte e cinco trabalhos com O3T realizados em animais de laboratório ou humanos, dezenove apresentaram resultados positivos (BORREGO et al., 2004; CHEN et al., 2020; CLAVO et al., 2004a; CLAVO et al., 2015, 2021; DOGAN et al., 2018; EMMA, 2012; GONZÁLEZ et al., 2004; HERNUSS; MÜLLER-TYL; DIMOPOULOS, 1974 apud CLAVO et al., 2018; HERNUSS; MÜLLER-TYL; SEITZ, 1974 apud CLAVO et al., 2018; KURODA et al., 2015, 2018; PARKHISENKO; BIL’CHENKO, 2003; ROSSMANN et al., 2014; ROVIRA; CLAVO; PEREZ 1999 apud CLAVO et al., 2018; SCHULZ et al., 2008; TEKE et al., 2017; TIRELLI et al., 2018; YANG; MA, 2017), além de dois estudos pré-clínicos e um estudo clínico controlado e randomizado de Menendéz, Cepero e Borrego (2008). Dentre todos os estudos, um apresentou resultado negativo quando utilizado em altas concentrações (KIZILTAN et al., 2015), e dois não apresentaram diferença estatisticamente significante quando o grupo tratado foi comparado ao grupo controle (CLAVO et al., 2004b; GRUNDNER; ERLER, 1976 apud CLAVO et al., 2018).
Com relação à aplicabilidade no paciente oncológico, foi avaliado o efeito direto da O3T em processos neoplásicos (CLAVO et al., 2004a, 2004b; HERNUSS; MÜLLER-TYL; SEITZ, 1974 apud CLAVO et al., 2018; KURODA et al., 2015; MENENDÉZ; CEPERO; BORREGO, 2008; PARKHISENKO; BIL’CHENKO, 2003; ROSSMANN et al., 2014; SCHULZ et al., 2008; TEKE et al., 2017; YANG; MA, 2017), testado se a O3T aliviaria os efeitos adversos do tratamento oncológico, bem como se promoveria controle da dor ou fadiga (BORREGO et al., 2004; CHEN et al., 2020; CLAVO et al., 2015, 2021; GONZÁLEZ et al., 2004; HERNUSS; MÜLLER-TYL; DIMOPOULOS, 1974 apud CLAVO et al., 2018; MENENDÉZ; CEPERO; BORREGO, 2008; ROVIRA; CLAVO; PEREZ 1999 apud CLAVO et al., 2018; TIRELLI et al., 2018) e avaliado quanto à potencialização de quimioterápicos ou radioterapia (DOGAN et al., 2018; EMMA, 2012) HERNUSS; MÜLLER-TYL; DIMOPOULOS, 1974 apud CLAVO et al., 2018; KURODA et al., 2018). Os efeitos obtidos pelo emprego do ozônio na terapia de neoplasias, segundo o tipo de resultado e o autor, estão descritos no Quadro 1.
Menendéz, Cepero e Borrego (2008) relacionaram o sucesso da O3T com a indução sutil e transitória do estresse oxidativo que, nas células saudáveis, estimulou o sistema antioxidante, e nas células neoplásicas, provocou citotoxicidade. A menor taxa de metástase foi observada em concentrações mais altas de ozônio, já nas concentrações mais baixas foi observada a redução do volume e desenvolvimento tumoral.
Kuroda et al. (2015), em ensaio experimental com 48 camundongos acometidos por câncer colorretal, constataram que o grupo tratado exclusivamente com O3T não apresentou resultados satisfatórios quando comparado ao grupo tratado com O3T associada ao quimioterápico (cisplatina), onde houve regressão significativa do volume tumoral, menos células em divisão e mais células em apoptose. Essa avaliação sugere que a dose de quimioterápico necessária pode ser reduzida com o uso da O3T.
Rossmann et al. (2014), trabalhando com células de carcinoma VX2 associado ao papilomavírus em coelhos, observaram a regressão tumoral em 70% dos animais do grupo tratado com O3T, associada a uma elevação da contagem das células de defesa e mediadores inflamatórios. Foram coletados leucócitos periféricos dos animais tratados e transferidos para animais em progressão tumoral. O resultado foi de regressão tumoral em três de cinco animais. No grupo placebo, 75% das neoplasias evoluíram para um estado intratável. 
Schulz et al. (2008) observaram remissão tumoral completa em coelhos tratados com O3T adquirindo, inclusive, resistência à reimplantação das células neoplásicas. Tal resultado demonstra o potencial da O3T como indutora da resposta imunológica adaptativa contra as células tumorais.
Clavo et al. (2004b) acompanharam 19 pacientes humanos com tumor de cabeça e pescoço avançado, comparando o efeito da associação da O3T (sete pacientes) e da quimioterapia (12 pacientes) ao tratamento com radioterapia e tegafur via oral. Apesar do grupo tratado com ozônio apresentar indivíduos mais senis e com estadiamento tumoral mais desfavorável, não houve diferença estatisticamente significativa quanto à sobrevida entre os grupos avaliados, demonstrando a similaridade da eficiência do O3T com a do quimioterápico.
Kiziltan et al. (2015) obtiverem resultados negativos com células de carcinoma de ascite de linhagem Erlich, onde o grupo tratado com a maior concentração de O3T apresentou a menor sobrevida.


Quadro 1 – Emprego do ozônio na terapia de neoplasias, segundo o tipo de resultado obtido, o autor e respectiva proporção do efeito obtido

... = Dados insuficientes ou casos em que a proporção dos resultados obtidos não foi apresentada; O3T = ozônio; x = vezes; % = porcentagem.
* Não houve grupo controle apenas com quimioterapia. 

 Resultado da Aplicação de O3T em Relação ao(s) Grupo(s) Controle Autor/Ano Proporção do efeito obtido Redução na proliferação neoplásica Menendéz; Cepero; Borrego (2008) 2
Sweet et al. (1980) 
Teke et al. (2017) 
Simonetti et al. (2017) 
Simonetti et al. (2018) 
Rossmann et al. (2014) 
Schulz et al. (2008) 
Kuroda et al. (2015) ...
40 a 90%
16,7%
40%
75%
...
100%
... Redução das complicações geradas pela terapia padrão Menendéz; Cepero; Borrego (2008) 3
Clavo et al. (2015)
Clavo et al. (2021)
González et al. (2004)
Borrego et al. (2004)
Simonetti et al. (2019)
Chen et al. (2020)
Rovira; Clavo; Perez (1999) apud Clavo et al. (2018)
Hernuss; Müller- Tyl; Dimopoulos (1974) apud Clavo (2018) 22,1%
89%
71,8%
50,0%
57,8%
1,3 a 7x*
36,6%
...
... Potencialização da terapia padrão Kuroda et al. (2018)*
Luongo et al. (2020)
Zänker; Kroczek (1990)
Karlic et al. (1987)
Hernuss: Müller-Tyl; Dimopoulos (1974) apud Clavo (2018)
Dogan et al. (2018)
Emma (2012)
Simonetti et al. (2017) ...
...
...
...
39%
22,4x
...
... 
 Fonte: Costa et al. (2021).


Oxigenação tumoral
Vail, Thamm e Liptak (2020) destacam que as células neoplásicas se adaptam ao ambiente tumoral pobre em oxigênio, passando a utilizar a via da respiração fermentativa, ou “lática” o que está associado à resistência à quimioterapia e à radioterapia (GRAY et al., 1953; VAUPEL; MAYER; HÖCKEL, 2004).
Clavo et al. (2004a) constataram que em três sessões de auto-hemoterapia ozonizada em pacientes humanos com tipos tumorais variados (tumor de cabeça e pescoço, ginecológico e metástase óssea) houve melhora na oxigenação de tumores com elevado grau de hipóxia. Já Coppola et al. (1995) observaram que a ozonioterapia aumentou significativamente a disponibilidade de oxigênio tanto em indivíduos saudáveis quanto nos portadores de diabetes tipo II, reforçando o pontecial da O3T para favorecer a oxigenação tecidual. Bocci (2002) refere que a oxigenação progressiva e constante da microcirculação pode retardar o processo de proliferação tumoral e inibir a metástase.
Dor e fadiga
Luongo et al. (2017) ressaltam que a ozonioterapia é uma opção viável de terapia adjuvante à RT ou quimioterapia, reduzindo efeitos adversos como náusea, êmese, fadiga e infecções oportunistas, além de potencializar efeito da quimioterapia 
Clavo et al. (2021) avaliaram a capacidade da O3T promover alívio da dor em pacientes humanos já sem evidência de neoplasia, mas que apresentaram dor severa ou persistente em pelve, após tratamento com radioterapia, quimioterapia ou endoscopia, sem melhora com tratamento analgésico. Os pacientes avaliaram a dor antes da aplicação de O3T em um escore médio de 7,8, e depois do terceiro mês com O3T a média foi de 2,2, sendo que a maioria dos pacientes pôde reduzir ou descontinuar o emprego dos analgésicos. Tirelli et al. (2018) avaliaram a evolução da fadiga em pacientes humanos portadores de diferentes tipos tumorais após infusão de auto-hemoterapia. O resultado foi que 35 pacientes (70%) melhoraram os sintomas da fadiga em mais de 50%. Em cadelas submetidas a ovariohisterectomia, a aplicação de ozônio no pós-operatório promoveu o mesmo controle analgésico que o anti-inflamatório meloxicam (TEIXEIRA et al., 2013). 
Vascularização
É comprovado que a O3T via auto-hemotransfusão (CLAVO et al., 2004c) ou a injeção de soro ozonizado (KURODA et al., 2018) proporciona um aumento no fluxo sanguíneo tecidual e consequentemente maior aporte de oxigênio para o leito tumoral. O plasma ozonizado, ao entrar em contato com o endotélio vascular, libera óxido nítrico e VEGF promovendo angiogênese (BOCCI, 2002). A formação de suporte vascular tumoral (neoangiogênese) tem forte influência do VEGF e do fator induzível por hipóxia-1α (FOLKMAN, 2007; VAUPEL; MAYER; HÖCKEL, 2004).
A neoangiogênese tumoral geralmente ocorre de forma desorganizada, com vasos aberrantes, ramificações em excesso e com limitado desenvolvimento adventício (NAGY et al., 2010). Apesar de ser necessária para o crescimento tumoral, neoplasias com vascularização insuficiente podem ser ainda mais complicadas pela menor exposição aos quimioterápicos de meia-vida curta (FOLKMAN, 2007; OLIVE et al., 2009). Novas investigações são necessárias para avaliar se a promoção de neoangiogênese e de maior fluxo sanguíneo no leito tumoral com o emprego da ozonioterapia beneficiaria ou não o paciente.

Considerações finais
Os artigos revisados demonstraram que a ozonioterapia reduziu proliferação neoplásica in vitro e in vivo, variando entre os estudos de 17 a 100% de redução, a depender do tipo celular, concentração de ozônio e tempo de exposição. A ozonioterapia fornece aporte de oxigênio para o tecido neoplásico, pode potencializar terapias-padrão em mais de 20 vezes, reduzir complicações geradas por ela de 22 a 89% e promover analgesia. Contudo, a oncogênese é um processo complexo e há incerteza sobre quando, e quais, mediadores imunológicos são estimulados ou inibidos pela ozonioterapia. Diante disso, ressalta-se a importância da realização de investigações clínicas, controladas e randomizadas, espécie-específico, para que sejam estabelecidos protocolos adequados de ozonioterapia de acordo com o tipo de neoplasia e o quadro clínico do paciente oncológico.
Referências
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ASPECTOS BIOQUÍMICOS E IMUNOLÓGICOSCiências Básicas